工業技術研究院 資訊與通訊研究所 李雅文

前言

糖尿病患者人數多，病程又長，且容易引起多重併發症，這將耗費大量醫療資源，因此，各國都把糖尿病的防治，當作是衛生政策最重要的工作之一；然而，糖尿病最可怕的並非疾病本身，而是它所引發的大小血管併發症，這些併發症可能導致失能與死亡。例如：眼睛病變嚴重者會導致失明；腎臟病變可能引起尿毒症，需要長期持續洗腎；足部病變嚴重者可能需要截肢；而腦心血管病變可能造成肢體癱瘓或者死亡。

因此，若能在疾病發生之前有效預測，或在疾病發生初期準確診斷，及時透過妥適的干預措施，將可降低或延緩致命疾病罹病的風險機率，及後續的醫療照護成本。

背景介紹

2016年，Google開發的AlphaGo擊敗了世界圍棋冠軍，重新將人工智慧（Artificial Intelligence, AI）帶入公眾視野。隨著深度學習（Deep Learning, DL）技術在自然影像辨識方面取得突破性進展，電腦視覺的辨識錯誤率從2012年的16.4％（AlexNet）降至2015年的3.6％（ResNet），已經優於人眼的辨識錯誤率5.1％。基於這些技術進步，我們團隊專注於糖尿病併發症的產品研發，並以影像辨識為起點，展開針對糖尿病眼底影像的AI輔助診斷與偵測的系列研發工作。

在計畫初期對醫療資源檢視時，我們發現根據中華民國醫師公會2016年統計，台灣僅有1,768位眼科專科醫師，且大多集中於都會區。而全台368個鄉鎮市區中，有192個地區無眼科醫師執業。隨著糖尿病患者的增長速度遠超過眼科醫師的增長(參見圖1)，第一線照護醫師（如新陳代謝科、家醫科）為患者開立眼底檢查轉診單時，常常面臨許多患者因需請假、額外的醫療費用（掛號費/診察費）、等待時間過長或眼科診所太遠等因素而未能接受檢查，導致眼底檢查率偏低（如山地、離島及偏鄉地區僅約20％）。

等到患者視力明顯惡化再就醫時，病變通常已相當嚴重，治療後視力也難以恢復。藉助AI技術，有望緩解偏鄉地區因眼科醫師不足而導致的檢查率低落問題。

圖1 歷年的糖尿病患者與眼科醫師的人數統計 （來源：衛福部，整理：工研院資通所）

糖尿病眼底影像AI完整解決方案

為有效輔助第一線非眼科醫師進行糖尿病相關眼底病變的診斷，減少轉診需求並提升早期潛在病患的發現率，本計畫結合眼科醫師的專業知識與經驗，以及人工智慧（AI）分析[1]，實現「人腦與AI雙腦協作」，提供完整的糖尿病眼底影像AI解決方案(參見圖2）提高診斷效率和準確性。該方案包括以下AI模型：

A.影像品質二分類模型
目前眼底影像品質常因為拍攝者操作不當導致成像品質極差，造成不論AI或醫師都無法判讀，必須重新進行拍攝。本模型在拍攝後，立即判斷眼底影像品質是否良好並可供判讀，以避免在無法判讀的情況下再次召回病人進行檢查所產生的人力和金錢浪費。

B.糖尿病視網膜病變二/五分級模型
建構糖尿病視網膜病變五個級別的分級模型，醫師可以給予不同分級病患更為妥適的醫療照護（例如：眼底檢查的間隔時間）；並建立一個二分類模型，用於判斷是否超過輕度非增殖性視網膜病變，以協助醫師決策轉診眼科進行後續的檢查與治療。

C.糖尿病視網膜病徵偵測模型（領先國外差異化技術）
建構眼底四種主要病徵：微血管瘤、出血、硬滲出物以及軟滲出物的偵測模型。透過病徵位置的標示可以提供疾病嚴重程度分級的可解釋性，可以輔助非眼科醫師進行眼底病變程度的判讀。

D.糖尿病黃斑部病變二分級模型
黃斑部面積雖然只佔視網膜的5％，但是卻是視網膜最重要的部分，一旦發生病變視力會受很大的影響，一旦發現病變應盡快就醫。建構糖尿病黃斑部水腫的二分類模型，將可決定黃斑部水腫治療的最佳時機。

E.糖尿病黃斑部組織結構偵測模型（領先國外差異化技術）
建構眼底二種主要組織結構：視盤、黃斑部地區的偵測模型，協助醫師向患者解釋病情，提高糖尿病患者後續轉診眼科的遵循性。黃斑部區域的大小是以視盤長/寬為直徑、黃斑部中心凹為圓心所框出的區域，在此區域內若出現硬滲出物（Hard Exudate, HE）即表示為黃斑部水腫。

圖 2 糖尿病眼底影像AI完整解決方案（來源：工研院資通所）

上述糖尿病眼底影像AI完整解決方案中的AI模型需要獲取專業的醫療資料，並對醫療影像的特性進行深入研究與技術創新。以下兩點將詳細閘述：

大量高品質資料建立AI軟體醫材的高門檻

根據《個人資料保護法》，醫療數據屬於特殊個人資料，需經醫院人體研究倫理審查委員會（Institutional Review Board, IRB）專業審查後方可取得。本計畫自2017年第四季起，開始與首家醫學中心洽談資料合作，在與醫師討論資料項目、數量和時程後，撰寫計畫書，經多次審查與意見調整後，最終獲IRB核可，並於2018年成功取得三家醫學中心的眼底影像。

為滿足醫材產品認證需求，本計畫採用監督式學習（Supervised Learning）的深度學習技術，確保結果可重複驗證並達到臨床應用效果。監督式學習需大量且高品質的人工標記資料才能有良好的效能表現，然而獲取眼科醫師的標記資料是一個極高的門檻。本計畫耗時2年半，團隊成員拜訪超過百位國內眼科醫師，最終獲得50多位眼科醫師貢獻其專業知識與經驗進行人工標記，累積建立20多種眼部疾病、病徵及組織的標記資訊。

創新AI技術提升醫療影像的判讀效能

在建構AI模型的過程中，透過大量的AI建模實驗，發現醫療影像有其特殊性，這使得在一般自然影像辨識率優異的演算法，在醫療影像上卻沒有傑出的表現。因此本計畫針對醫療影像的特點展開更深入的研究和技術創新突破，以應對目前所面臨的挑戰，具體說明如下：

A.自主設計神經網路架構，提高面積微小病徵的偵測準確度
早期病徵在影像上的表現很微小，大約只有5×5=25像素。但目前眼底影像解析度在500萬像素～2020萬像素之間，意即在最低500萬像素的眼底影像中，病徵面積佔比僅為0.000005，這將導致既有演算法的AI偵測成效不佳。本計畫依據影像特性重新自主設計神經網路架構，可以偵測極小面積的物件，最終在臨床試驗的偵測準確率到90％+。

B.創新設計損失函數（loss function），減緩標記雜訊造成的準確度下降
產生標記雜訊的原因很多，例如早期病徵極小，醫師們在標註時若是滑鼠稍微抖動就可能偏離病變位置產生雜訊，或者是影像瑕疵（artifact）與病徵表現相似，有時會被醫師錯誤標記而產生雜訊。本計畫自主設計一損失函數，可調整病徵正樣本條件、強化學習正樣本，進而提高病徵偵測的準確度。本項技術同時申請多國專利（台灣、美國、中國），並已取得台灣與美國專利，顯示技術的可行性及市場潛力。

C.結合多任務具互補性AI模型，提升各自AI模型效能表現
在醫療影像的辨識上，單純訓練與使用一種卷積神經網路模型（Convolutional Neural Network, CNN mode）難以獲得足夠高的準確度，可能導致無法有效偵測病徵並正確對疾病進行分類/分級。本計畫藉由互補性結合具不同任務之AI模型，如: 病變嚴重程度分級、病徵偵測、生理結構偵測等，有效提升整體系統於病變嚴重程度分級之效能，進而提高醫療影像判讀的準確性。本項技術已取得美國專利，臺灣與中國仍在審查中，成果已刊登於 Frontiers in Medicine。

D.提供可解釋性的AI模型（Explainable AI），增強醫師信任
在醫療領域上提供電腦輔助診斷（Computer Aided Diagnosis, CADx），需要取得醫療專業人員的信任，一旦醫療專業人員無法信任CAD產生的結果，就不會使用這樣的軟體。一般而言，信任感來自於醫師對診斷邏輯與規則的理解；醫師透過疏理電腦的邏輯與規則，再與其專業知識與經驗進行整理統合，可以判斷CAD產生的結果是否值得信任。然而AI是一個黑盒子，透過大量運算後所建構的AI模型是無法提供邏輯與規則。因此本計畫在與醫師討論後，確認糖尿病視網膜病變／糖尿病黃斑部水腫（Diabetic Retinopathy/Diabetic Macular Edema, DR/DME）疾病嚴重程度的分級與病徵、與組織結構有相關，例如：當眼底影像只出現微血管瘤並且不存在其它病徵時，其DR的嚴重程度分級屬於輕度非增殖型視網膜病變（Non-Proliferative Diabetic Retinopathy, Mild NPDR），當黃斑部區域出現硬滲出物（Hard Exudate, HE）病徵時即為DME。因此本計畫藉由提供四種病徵以及二種組織結構的物件偵測結果，增加醫師對於DR／DME嚴重程度分級結果的信心，並且透過病徵類型、數量、位置等資訊方便醫師跟病患解釋病變嚴重程度，提高患者對醫囑遵從度。

落地應用-AI軟體醫材取證

計畫自執行初期即以獲取上市許可證為目標，並委託本院生醫所法規室協助進行相關法規策略分析。在2018年第一季，我們確定了產品的適應症，在完成相關文件的撰寫後，向台灣食品藥物管理署（Taiwan Food and Drug Administration, TFDA）提交了申請屬性查詢。經過兩次補件，於2019年4月獲得結果：本產品被歸類為二類醫療器材，必須進行臨床試驗。

風險評估與管控

2018年，生醫所法規室針對團隊進行醫療器材的教育訓練。隨後，團隊成員依據ISO 14971標準執行風險評估。在風險分析中，發現六個項目屬於不可接受的風險區域，因此必須採取相應的控制措施以降低風險。這些對應的因應措施通過軟體開發流程進行處理，在軟體需求規格書中明確列示風險管控需求。經過系統分析、設計、開發及測試等階段，確認所有需求均已滿足。隨後，透過評估矩陣圖再次進行風險評估，以確保風險降至可接受範圍，並將最終結果記錄於管理追溯性表格中。經過三次評估修訂後，於2018年8月完成風險管理報告。

軟體開發與品質保證

本產品經TFDA認定為第二類醫療器材，醫療器材的研發必須遵循ISO 13485、ISO 62304及ISO 80002等標準。經查閱與比對巨資中心的「軟體產品開發程序手冊」，確認該手冊符合上述三項標準規範。系統開發過程包括規劃、分析、設計、程式撰寫和測試，以確保軟體品質。此外，為確保系統的安全性，我們申請資訊處進行了弱點掃描。經過四次版本更新，於技術移轉給客戶時，交付了相關的軟體開發文件。醫材廠商必須將所交付的文件整合進其公司醫療器材品質管理系統，以便後續TFDA進行查廠稽核。

臨床試驗與法規合規

2019年開始撰寫臨床試驗計畫書並向醫藥品查驗中心（Center for Drug Evaluation, CDE）申請專案諮詢。在經過兩輪諮詢後，CDE推薦我們申請TFDA的專案輔導，並於2020年1月獲得核准執行。在臨床試驗期間，由於AI軟體醫材的臨床試驗在台灣尚無任何單位具有相關經驗，我們採用了回溯型收案的多中心前瞻性研究設計（眼底影像資料為回溯性，而醫師標註及Ground Truth為前瞻性）。

在臨床試驗執行期間，我們委託受託研究機構（Contract Research Organization, CRO）進行臨床試驗的稽核，以確保試驗過程符合國際標準規範。最終，於2020年10月完成資料鎖定（data lock），並將試驗結果提供CRO以進行結案報告的撰寫。

上市許可與技術移轉

本技術已成功技轉業者，並取得取得台灣食藥署第一個同時兼具電腦輔助診斷／電腦輔助偵測（Computer-Aided Diagnosis/Computer-Aided Detection, CADx/CADe）的AI醫療器材（亦為第一個CADe AI醫材）上市許可證，目前為台灣眼底病徵偵測AI的唯一提供者。期待未來能推動整體產業生態系升級發展，從傳統醫材進入智慧醫材領域大幅提升產品競爭力。

榮獲獎項與結論

本計畫榮獲二項國際獎項（R&D 100、Edison Awards）、四項國家級獎項（國家藥物科技研究發展獎、國家新創獎及連續兩年國家新創精進獎）（參見圖3），三項工研院獎項（專利地圖分析與布局競賽冠軍、品質典範獎、傑出研究獎）以及發表多篇國際論文[2,3,4]，充分展現了技術的創新性與應用價值。

研發的軟體醫材產品現已取得TFDA上市許可，並在技術上實現創新突破，提供眼底視網膜病變的五等級嚴重度評估，使醫師可依據不同等級病患制定適合的照護方案（如調整眼底檢查間隔）。產品同時具備眼底四大主要病徵的AI位置偵測，並能準確偵測二種眼底視盤（Disc）與黃斑部（Macula）兩大組織結構，為AI疾病分級模型提供可靠的解釋性，幫助非眼科專業的醫師進行更準確的病變判讀。

透過多項國際與國內獎項的肯定，此產品在糖尿病相關眼底病變的AI輔助診斷領域中填補了市場空白，不僅在診斷解釋性上更具優勢，還提升了非眼科醫師判讀的信心和準確度，進一步提高早期發現病變的可能性，有助於改善糖尿病患者的長期照護與視力健康。

圖3 本計畫榮獲國內/外獎項

參考文獻

[1] C. J. Flaxel, R. A. Adelman, S. T. Bailey, A. Fawzi, J. I. Lim, G. A. Vemulakonda, and G.-S. Ying, "Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern," Ophthalmology, vol. 126, no. 1, pp. P1–P60, 2019, doi: 10.1016/j.ophtha.2019.09.025.
[2] V. S. Tseng, C.-L. Chen, C.-M. Liang, M.-C. Tai, J.-T. Liu, P.-Y. Wu, M.-S. Deng, Y.-W. Lee, T.-Y. Huang, and Y.-H. Chen, "Leveraging Multimodal Deep Learning Architecture with Retina Lesion Information to Detect Diabetic Retinopathy," Transl. Vis. Sci. Technol., vol. 9, no. 2, p. 41, Jul. 2020, doi: 10.1167/tvst.9.2.41.
[3] M.-Y. Hsu, J.-Y. Chiou, J.-T. Liu, C.-M. Lee, Y.-W. Lee, C.-C. Chou, S.-C. Lo, E. Kornelius, Y.-S. Yang, S.-Y. Chang, Y.-C. Liu, C.-N. Huang, and V. S. Tseng, "Deep Learning for Automated Diabetic Retinopathy Screening Fused With Heterogeneous Data From EHRs Can Lead to Earlier Referral Decisions," Transl. Vis. Sci. Technol., vol. 10, no. 9, p. 18, Aug. 2021, doi: 10.1167/tvst.10.9.18.
[4] T.-Y. Wang, Y.-H. Chen, J.-T. Chen, J.-T. Liu, P.-Y. Wu, S.-Y. Chang, Y.-W. Lee, K.-C. Su, and C.-L. Chen, "Diabetic Macular Edema Detection Using End-to-End Deep Fusion Model and Anatomical Landmark Visualization on an Edge Computing Device," Front. Med., Apr. 2022, doi: 10.3389/fmed.2022.851644.